Een revolutionaire behandeling voor allergieën voor pinda's en ander voedsel gaat mainstream, maar wegen de voordelen op tegen de risico's?

Bron: Sciencemag.org

 

Jacob Kingsley was 9 jaar oud toen hij het “vergif” aannam dat hij had gemeden sinds hij kon lopen en hem verteld werd dat hij het als medicijn moest slikken. Gehoorzaam slikte hij een paar microgram pindameel - minder dan 1/1000 van een pinda - verdund in een druivendrankje.

Zijn moeder en een verpleegster stonden klaar om hem te injecteren met adrenaline wanneer een jeukende keel en piepende ademhaling optreedt.

 

De moeder van Jacob, Jennifer Kingsley, had 2 uur gereden van hun huis in Columbus naar het kantoor van deze dokter in Cincinnati, Ohio voor de eerste van tientallen sessies met pinda-immunotherapie. Het geleidelijk geven van toenemende doses pinda, zo hoopte ze, zou zijn immuunsysteem ongevoelig maken.

Het is een strategie die Kingsley niet had nagestreefd voordat ze haar breekpunt had bereikt. Een jaar eerder had Jacob een handvol popcorn ingeslikt die, buiten het medeweten van hem, was doorspekt met pinda-product. Hij kreeg een bijzonder angstaanjagende reactie: twee periodes van intense symptomen ongeveer 6 uur uit elkaar. Het incident betekende zijn tweede pinda-gerelateerde reis naar de eerste hulp, en Kingsley was doodsbang dat de volgende ontmoeting dodelijk kon zijn. "Ik besloot: 'Ik kan zo niet leven'", zegt ze. "Ik was wanhopig."

 

Terwijl Jacob de urenlange afspraak in Cincinnati doormaakte, videogames speelde en steeds meer pinda-bevattende druivensap slikte, sloot hij zich aan bij legioenen kinderen die het volgende hoofdstuk over voedselallergieën schrijven.


Tegenwoordig hebben wereldwijd meer dan 3000 mensen, de meesten van hen, pinda-immunotherapie ondergaan, met als doel ze te beschermen als ze per ongeluk het voedsel tegenkomen. Andere kinderen proberen immunotherapie voor allergieën voor melk, eieren en noten. Sommigen, zoals Jacob, krijgen een behandeling in de kantoren van allergologen, waar artsen informeel protocollen delen en in gepubliceerde artikelen.
Andere kinderen hebben deelgenomen aan klinische onderzoeken, waaronder die van twee bedrijven die racen om een op pinda's gebaseerde capsule of huidpleister te introduceren.
Beide zijn van plan dit jaar goedkeuring van de Food and Drug Administration (FDA) aan te vragen. De zegen van het bureau zou de geloofwaardigheid en reikwijdte van immunotherapie aanzienlijk vergroten.

 

Op een gebied dat decennialang niets te bieden heeft gehad voor patiënten die voedsel moet vermijden, markeert immunotherapie een seismische verschuiving, naarmate het dichter bij de reguliere wereld komt, "Er zijn gemengde gevoelens, met een heel scala aan enthousiasme", zegt Corinne Keet, een allergoloog-immunoloog bij Johns Hopkins Medicine in Baltimore, Maryland. Angst dat het kwaad kan veroorzaken is vermengd met euforie dat kinderen die een beperkt leven leiden, bevrijd kunnen worden. Artsen die immunotherapie aanbieden, beschrijven gezinnen die voor het eerst in Chinese restaurants eten en kinderen die naar school gaan en die weer bij hun leeftijdsgenoten zijn. 

Zoals veel medische primeurs, is de therapie niet perfect. "Dit is versie 1.0", zegt Brian Vickery, een allergoloog-immunoloog voor kinderen aan de Emory University in Atlanta. Hij heeft experimenten met pinda-immunotherapie uitgevoerd en 2 jaar bij Aimmune Therapeutics gewerkt, met het hoofdkantoor in Brisbane, Californië, een van de bedrijven waarvan de producten bijna goed worden goedgekeurd. Artsen hunkeren naar de vastigheid van orale immunotherapie – de behandeling moet voor onbepaalde tijd doorgaan - en de risico's ervan, waaronder dezelfde allergische reacties die het beoogt te voorkomen.

Ondertussen zijn artsen aan de frontlinie bezig met wazige wetenschap. Niemand weet precies hoe immunotherapie werkt of wie het meest waarschijnlijk zal worden geholpen of pijn zal doen. "Voor mij," zegt Keet, "is het echt niet duidelijk voor een gemiddeld kind met pinda-allergie of het zinvol is om orale immunotherapie te doen of niet."

Zoals velen die voedselallergieën bestuderen, werd Keet verleid door hun mysterie. Diermodellen zijn slecht. De intensiteit van allergische reacties varieert onvoorspelbaar, zelfs bij dezelfde persoon in de loop van de tijd. Waarom één kind een allergie ontgroeid, en een andere niet, is onbekend.

"Dit was iets wat we in de jaren negentig niet veel hebben behandeld", zegt Matthew Greenhawt, een allergoloog-immunoloog voor kinderen in Children's Hospital Colorado in Denver. Greenhawt's loopbaantraject volgt een golf van voedselallergieën, en tegenwoordig kan hij amper de getroffen kinderen volgen die zijn ziekenhuis bezoeken. Tegenwoordig is tussen de 1% en 2% van de mensen in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en verschillende andere landen allergisch voor pinda's - een aantal dat sinds het midden van de jaren negentig ruwweg is verdrievoudigd.

Andere voedselallergieën, zoals die voor noten, zijn ook in opkomst. Wat de toename veroorzaakt, wordt nog niet goed begrepen.

Ondanks het toenemende aantal blijven sterfgevallen als gevolg van voedselallergieën zeldzaam. Exacte cijfers zijn moeilijk te vinden en schattingen variëren van minder dan 10 tot meer dan 150 per jaar in de Verenigde Staten.
Maar hoewel een getroffen kind eerder door de bliksem getroffen wordt dan om te sterven aan een voedselallergie, kan het risico altijd aanwezig zijn.

Ouders weten nooit wanneer hun kinderen in aanraking zullen komen met het voedsel waar ze allergisch voor zijn en hoe ze worden getroffen als dat gebeurt.

"We leven in een complexe wereld - mensen verplaatsen voedsel overal", zegt David Bunning, een zakenman wiens twee zonen, nu volwassenen, meerdere voedselallergieën hebben. "De impact op kinderen in termen van hun zelfvertrouwen om hun omgeving te verkennen kan extreem zijn." De familie van Bunning reisde bijna nooit of at niet uit huis. In het huis van hun grootouders waren de jongens meestal beperkt tot een kamer waar eten niet was toegestaan.


Bunning is nu voorzitter van de raad van bestuur van Food Allergy Research & Education (FARE), een belangenorganisatie in McLean, Virginia. Families zoals hij, en de artsen die voor hun kinderen zorgden, begonnen ongeveer tien jaar geleden te ageren voor nieuwe behandelingen. Immunotherapie was de voor de hand liggende kandidaat: injecties die het immuunsysteem ongevoelig maken voor stuifmeel, gras, huidschilfers van huisdieren en bijengif zijn er al tientallen jaren.

Of het nu gaat om een allergie voor katten of pistachenoten, immunotherapie heeft tot doel de cellen te ontwrichten die uit de hand lopen als ze worden geconfronteerd met het voedsel met de allergische eigenschappen, het allergeen. Wanneer een kind dat allergisch is voor dat voedsel, het eet, kruisen voedseleiwitten het spijsverteringskanaal in de bloedbaan.
Een antilichaam genaamd immunoglobuline E (IgE), dat is gebonden aan witte bloedcellen die mestcellen in weefsels worden genoemd, herkent de allergenen.
IgE activeert de mestcellen, die laat histamine en andere chemicaliën vrij. In de huid kan die reactie bijvoorbeeld leiden tot netelroos; in de luchtwegen, piepende ademhaling; en in de darm, overgeven.
De ernstigste symptomen, zoals een opgezwollen keel of een reactie door het hele lichaam, markeren anafylaxie, en dat is wat families het meest vrezen. 

 

 

Allergie-injecties stop de productie van IgE gedeeltelijk, geloven onderzoekers, door het verhogen van de niveaus van bepaalde T-cellen die een cascade van immuun veranderingen veroorzaken.

 

 

Korte testen decennia geleden hebben aangetoond dat allergie-injecties voor voedselallergieën niet veilig waren. Dus rond het midden van de jaren 2000 begonnen wetenschappers kinderen het allergeen te voeden. Een keerpunt kwam in 2005, toen de National Institutes of Health een consortium vormden voor klinische proeven voor voedselallergie. Een tweede was in 2011, toen advocaten een symposium sponsorden op de Harvard Medical School in Boston om de doelen en de strategie voor de baanbrekende immunotherapie-inspanningen te standaardiseren.

 

 

Ongeveer 60 mensen waren aanwezig. "De patiënten waren heel duidelijk", zegt Carla McGuire Davis, een allergoloog-immunoloog voor kinderen in het Texas Children's Hospital in Houston. Ze gaven er niets om dat er een boterham met pindakaas werd gegeten; ze wilden bescherming als ze er per ongeluk pinda tegenkwamen. Onderzoekers zetten hun einddosis op een paar pinda's en gaan door.

 

De resultaten van vroege klinische onderzoeken waren veelbelovend, zegt Hugh Sampson, een allergoloog-immunoloog voor kinderen aan de Icahn School of Medicine in Mount Sinaï in New York City, die vele jaren immunotherapie bij voedselallergieën heeft bestudeerd. Na 6 tot 12 maanden behandeling, zegt hij, kon ongeveer 70% tot 80% van de patiënten hogere doses van het voedsel aan dan voorheen.
Laboratoriumgegevens waren ook bemoedigend: het op de lange duur opnemen van allergenen lijkt mestcellen minder reactief te maken en hun afgifte van schadelijke chemicaliën te belemmeren. De therapie produceert ook andere immunoglobulines: IgG4, die de mestcelactiviteit verder remmen, en IgA, die ervoor zorgen dat voedselallergenen uit de darmen ontsnappen.

 

De conferentie van 2011 inspireerde de oprichting van het bedrijf dat nu Aimmune heet, gevoed door meer dan $ 3,5 miljoen van FARE. Een tweede bedrijf, DBV Technologies, gevestigd in Montrouge, Frankrijk en New York City, breidde enkele jaren later uit. Aimmune begon een oraal product te ontwikkelen, in wezen een poeder in een capsule afgeleid van pindameel met eiwitten die op consistente niveaus werden gehouden. In februari 2018 kondigde het bedrijf in een persbericht de resultaten aan van een fase III-studie met 496 kinderen en tieners, waarbij het regime elke 2 weken door 11 dosisniveaus ging. Onder de 372 mensen in de behandelingsgroep stopte ongeveer 20% om verschillende redenen, waaronder bijwerkingen. Na ongeveer een jaar kon 96% van de mensen die de behandeling voltooiden een pinda consumeren met niet meer dan milde symptomen, 84% kon er twee verdragen en 63% kon er minstens drie verdragen.

 

DBV's huidpleister vertegenwoordigt een meer conservatieve strategie: het levert kleine hoeveelheden pindaproteïne, het equivalent van één pinda gedurende 3 jaar. Vorig jaar kondigde DBV aan dat in zijn fase III-studie van bijna 400 patiënten, na een jaar dat degenen die de pleister gebruiken, gemiddeld drie pinda's zouden kunnen eten in de loop van enkele uren voordat ze klinische symptomen ervaren zoals braken of netelroos; vóór de proef was het gemiddelde iets minder dan één pinda. De resultaten varieerden aanzienlijk van persoon tot persoon.

Als een of beide producten in de komende maanden door de FDA worden goedgekeurd, zijn de verwachtingen groot dat ze zullen worden verwelkomd: Aimmune is nu ongeveer $ 1,5 miljard waard op de Amerikaanse beurs. In 2016 verkocht FARE zijn aandeel in Aimmune voor $ 47 miljoen.

 

 

Ondertussen omarmen sommige artsen een andere route: het aanbieden van pinda-immunotherapie in hun praktijken. "Ik kan 20 patiënten behandelen met $5,95 pindameel," zegt Richard L. Wasserman, een allergoloog-immunoloog voor kinderen in Dallas, Texas. Wasserman waagde 11 jaar geleden immunotherapie met voedselallergie. Hij ontwikkelde een protocol dat gedeeltelijk gebaseerd was op gepubliceerde case reports en protocollen voor allergie-injecties, en hij plaatste IV's (intraveneuze injectie toegang) in zijn eerste vijf pinda-allergiepatiënten voor het geval hij maar enkele seconden had om hen te redden van ernstige anafylaxie. "Toen ze allemaal de eerste dag waren doorgekomen, zijn we gestopt met het plaatsen van IV's", zegt hij. "Maar het was een maat voor hoe bezorgd ik was."

Wasserman heeft sindsdien meer dan 300 kinderen behandeld met pinda-allergie en meer dan 400 met andere voedselallergieën. Andere beoefenaars doen mee, waaronder de allergoloog van Cincinnati die de familie Kingsley zocht: Justin Greiwe bij Bernstein Allergy Group. Greiwe voegde zich bij de praktijk in 2014, rechtstreeks uit medische training. "In het begin was het een beetje zenuwslopend," zegt hij, omdat er geen officieel goedgekeurd protocol voor orale immunotherapie bestond. Hij nam voorzorgsmaatregelen, zoals longtesten vóór elke behandeling, om de veiligheid van de patiënt te helpen verzekeren.

Sommige artsen - en leidinggevenden bij de bedrijven die producten ontwikkelen - zijn niet blij met de spreekbeurten van de arts. "Dat geeft veel van ons een pauze," zegt Sampson, die naast zijn academische functie chief scientific officer van DBV is. "We zijn erg bang dat als dit voldoende doorgaat, iemand een ongeluk of een fatale reactie krijgt, en dat zal het standpunt van de FDA echt gaan veranderen" over de producten in ontwikkeling, zegt hij.

Wasserman is het eens met de noodzaak van voorzichtigheid. "Niet elke praktiserende allergoloog zou orale immunotherapie moeten doen," zegt hij. Greiwe suggereert dat de behandeling een toegewijde staf vereist en hij geeft elke familie van immunotherapie zijn mobiele nummer.

 

 

Jacob was een van Greiwe's eerste immunotherapie patiënten. Zijn moeder herinnert zich dat Jacob's oren een brandend gevoel gaf - een kleine reactie die op zichzelf wegebde. "Of hij zei dat hij een hekel had aan pinda's en wilde stoppen," zegt ze. Het ergste was ongeveer 6 maanden, toen Kingsley ontdekte dat Jacob gedurende 2 weken zijn dosis had verborgen om het niet te eten. Dat was "de enige keer dat we ooit het gevaar voelden", zegt ze. Het stoppen van de behandeling kan het immuunsysteem snel veranderen, zegt Cecilia Berin, een immunoloog bij Mount Sinaï, omdat immunotherapie constante blootstelling vereist.
Toen Jacob zijn dagelijkse dosis verstopte, begonnen de veranderingen in zijn immuunsysteem vrijwel zeker uit te faden, waardoor hij in gevaar kwam. Greiwe herstartte hem op een lagere dosis en zijn moeder zegt: "We zijn er doorheen gekomen."

 

 

 

Zelfs kinderen die trouw instructies volgen, lopen risico's. Het immuunsysteem kan reageren op zelfs subtiele druk, en de lijst van wat een reactie op behandeling kan uitlokken, is lang. Trainen (lichamelijke inspanning) binnen een paar uur na de dosis kan het; ook een verkoudheid kan het, een maagvirus, menstruatie of een warme douche kan het ook uitlokken. Een astma-aanval kan een reactie uitlokken - veel kinderen met allergieën hebben ook astma - en dat kan ook stress veroorzaken, wat ook een reactie kan uitlokken. "We hadden een patiënt die net de viool op een podium had gespeeld, naar beneden kwam en ongeveer 15 minuten later ... de dosis nam en een reactie kreeg," zegt Davis.

Berin stelt dat externe druk zoals fysieke activiteit of ziekte de darm meer doorlaatbaar maakt, waardoor meer van de dosis immunotherapie in de bloedbaan wordt geduwd. Maar dat blijft een hypothese. Hoe het ook zij, het wordt steeds duidelijker dat "er mensen zijn die na jaren op immunotherapie reageren op een onderhoudsdosis", zegt Keet. Voor Jacob kwam zo'n moment na 9 maanden. Op een avond terwijl hij naar een film keek, gooide hij zijn pinda-M & M's neer en rende later met zijn neven naar buiten om te dansen in een regenbui. Hij ontwikkelde roodheid en galbulten van kop tot teen. Kingsley heeft het nummer van Greiwe gebeld en Jacob heeft een dubbele dosis van een allergie medicijn gekregen.

Het meest tragische gegevenspunt tot nu toe is het geval in Japan. Een kind had deelgenomen aan een onderzoek naar immunotherapie voor melkallergieën in het Kanagawa Children's Medical Center in Yokohama. Hij was opgehoogd van wat hij kon binnenkrijgen van minder dan 8 milliliter tot 135 milliliter - ongeveer een half glas melk. Na 3 maanden op die onderhoudsdosis slikte hij het in en klaagde al snel over pijn. Binnen enkele minuten was hij gestopt met ademen. Zijn hartslag werd later hersteld in de eerste hulp, maar hij was te lang zonder zuurstof geweest en had ernstige hersenbeschadiging opgelopen, volgens een verklaring van de president van het ziekenhuis, Sumimasa Yamashita, in november 2017. Kanagawa Children's Medical Center weigerde commentaar te geven en zei: alleen dat het incident nog steeds wordt onderzocht.

In zijn verklaring merkte het ziekenhuis op dat de jongen de dag voor de catastrofale dosis een ernstige astma-aanval had gehad. Hij was ook bezig met een protocol dat erop gericht was het volume melk dat hij in minder dan 3 weken kon drinken snel te laten ophogen. Maar waarom het kind zo rampzalig reageerde op dat glas melk is onbekend.

"Wat mensen niet begrijpen, is dat dit beschermingsniveau fluctueert", zegt Mimi Tang, een allergoloog-immunoloog voor kinderen bij het Murdoch Children's Research Institute in Melbourne, Australië. "Het is niet gegarandeerd en ook niet constant."

Een van de weinige langetermijnanalyses werd in 2013 gepubliceerd in The Journal of Allergy and Clinical Immunology. Keet, kinderallergoloog-immunoloog Robert Wood van Johns Hopkins Medicine, en hun collega's zochten 32 kinderen op die in een onderzoek naar de immunotherapie van melk waren geweest. Drie tot vijf jaar later: "De resultaten waren op een ontnuchterende manier verrassend," zegt Wood. Slechts ongeveer een kwart "deed het geweldig ... gedoogde onbeperkte hoeveelheden melk zonder bijwerkingen." Een ander kwart verliet het protocol en keerde terug naar strikte vermijding. De rest was inconsequent zuivelproducten aan het eten, met intermitterende of zelfs frequente allergische reacties. "Het is moeilijk om te weten wat het eerst komt, of ze nu zelfgenoegzaam zijn" over het binnenkrijgen "of gesteund omdat [ze] te veel symptomen hadden," zegt Wood.

Het maakte me nerveus, heel nerveus, om iets in de mond van mijn dochter te stoppen waar ze allergisch voor was.

Divya Balachandar, moeder van Leena Wong

Meer en meer gezinnen zijn bereid om met die onzekerheden te leven omdat het alternatief meer angst is. "We waren buitengewoon bang", zegt Divya Balachandar, wiens dochter Leena Wong, nu 7 jaar oud, haar eerste anafylaxis had op 4-jarige leeftijd nadat ze in aanraking met cashewnoten was geweest. Testen onthulden dat Leena ook allergisch was voor sesam, eieren, melk, andere noten en pinda's. Balachandar, een kinderarts-longarts in New York City, en haar man hebben Leena ingeschreven in een federaal gefinancierde orale immunotherapie-studie voor pinda-allergie in 2015. "Het maakte me nerveus, echt nerveus om iets in de mond van mijn dochter te stoppen waarvoor ze allergisch was", zegt Balachandar.
Ze ging naar een behandeling met een plaatselijke allergoloog, omdat ze zegt: "er waren geen regels" over hoe te behandelen in de privépraktijk. Tegen deze lente kon Leena zonder problemen twee lepels pindakaas eten - ongeveer 25 pinda's. Ze startte de tweede klas bij haar klasgenoten om lunchtijd, bevrijd van een afzonderlijke notenvrije tafel.

Beide bedrijven die op pinda's gebaseerde behandelingen ontwikkelen, zeggen dat ze meer vrijwilligers hadden voor hun proeven dan ze konden accommoderen. Privé Beoefenaren hebben meestal een wachtlijst; Greiwe's loopt meer dan 4 maanden. Aan Stanford University in Palo Alto, Californië, waar een groot onderzoeksprogramma voor voedselallergieën is opgezet, staan meer dan 2000 patiënten op de wachtlijst om deel te nemen aan de klinische onderzoeken van de universiteit, zegt Sharon Chinthrajah, een allergoloog-immunoloog daar.

Meer behandelingen zijn aan de horizon. In Australië werkt Tang samen met een bedrijf dat een door haar ontwikkelde aanpak test, een combinatie van een probiotische en orale pinda-immunotherapie. Het probioticum moet het lichaam kantelen om de subset van T-cellen te produceren die het allergeen verdragen en weg van het maken van cellen die het aanvalt, zegt ze. Chinthrajah en anderen zijn enthousiast over het combineren van orale immunotherapie met een monoklonaal antilichaam genaamd omalizumab (Xolair), dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van allergisch astma. Klinische proeven zijn ook gericht op het testen van andere monoklonale antilichamen die gericht zijn op moleculen die betrokken zijn bij allergische ontsteking.

De gezinnen van Jacob en Leena willen graag zien wat erna komt. Jacob is ook allergisch voor pistachenoten en cashewnoten, maar omdat hij vindt dat deze voedingsmiddelen gemakkelijker te vermijden zijn dan pinda's, heeft de familie immunotherapie afgewezen die op hen is gericht. Het gezin van Leena is het tegenovergestelde. Met haar oudere zus en haar ouders woont Leena regelmatig Indiase functies bij, waar noten een veelgebruikt ingrediënt in sauzen zijn. In augustus landde ze door een anafylaxie opnieuw op de eerste hulp: ze begon te braken en kreeg last van beklemming op de borst en zwelling van het oog na het eten van Indiaas eten waarvan haar ouders vermoedden dat ze cashewnoten bevatten - ondanks dat ze driemaal hadden gecontroleerd met het restaurant dat dit niet het geval was. "Ik zou graag noten immunotherapie doen", zegt Balachandar, zodra immunotherapie "meer beschikbaar en beter begrepen wordt".

Artsen met diepe wortels in immunotherapie met voedselallergie hopen dat degenen die hier nieuw in zijn, voorzichtig zullen zijn. Artsen die dergelijke behandelingen aanbieden, moeten de gegevens kennen, inclusief gepubliceerde resultaten en bijwerkingen die kunnen opduiken, zegt Greenhawt. Toch is hij blij dat pinda-immunotherapie behandelingen binnenkort kunnen worden goedgekeurd. Onlangs deelde Greenhawt, in gesprek met een pinda-allergische 4-jarige en zijn moeder, wat het volgende jaar zou kunnen brengen. "Ik zei: "Ik zie je over een jaar, hopelijk zullen we twee producten hebben die goedgekeurd zijn, en we kunnen praten over welke het beste voor je is."" De moeder zag er verrast en blij uit, Greenhawt zegt. "Ik heb nog nooit iemand zo helder zien lachen."

doi:10.1126/science.aav7498