Volwassenen en Kinderen met anafylaxie in de Spoed Eisende Hulp: Waarom wordt het niet herkend?
Marcelo V. Auna,b, Jorge Kalila, and Pedro Giavina-Bianchia
Doel van het Review
Ondanks dat er de afgelopen tien jaar veel internationale richtlijnen zijn gepubliceerd, blijft anafylaxie
ondergediagnosticeerd, onvoldoende gemeld en onderbehandeld.
Anafylactische reacties bij volwassenen en kinderen in spoedeisende hulpafdelingen worden vaak niet herkend, wat leidt tot onderbenutting van adrenaline (epinefrine), en een hoger risico op
overlijden.
Recente bevindingen
Er zijn onlangs enkele studies gepubliceerd die aantonen dat educatieve interventie voor zowel artsen als andere professionals in de gezondheidszorg de diagnose en behandeling van anafylaxie verbeteren. Bovendien is in de nieuwe Internationale Classificatie van Ziekten, 11e ICD editie de classificatie van anafylaxie verbeterd, waardoor het gemakkelijker te melden is.
Samenvatting
Anafylaxie is een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie die het vaakst wordt gezien bij spoedeisende hulp
artsen en - verpleegkundigen dan door allergologen of immunologen.
Onderwijs lijkt de beste strategie om het beheer van deze ernstige aandoening te verbeteren.
INTRODUCTIE
Anafylaxie wordt door de Wereld Allergie Organisatie (WAO) gedefinieerd als 'ernstig, levensbedreigend
gegeneraliseerd of systemische overgevoeligheidsreactie', of 'een ernstige allergische reactie die snel begint en de dood kan veroorzaken'[1]. Ondanks dat de gegevens over
epidemiologie schaars is, neemt de incidentie van anafylaxie wereldwijd toe, hoewel er geografische verschillen zijn[1]. Vertrouwelijke en bijgewerkte informatie over de epidemiologie
van anafylaxie komt van algemene bevolkingsenquêtes en van secundaire analyses van grote klinische en
administratieve databases[2].
Bijna al deze gegevens zijn verzameld door retrospectieve analyse met behulp van International Classification of Diseases (ICD), versies 9 en 10, rekening houdend met de klinische presentatie op
medische dossiers.
De incidentie van ernstige acute overgevoeligheidsreacties zijn waarschijnlijk hoger dan beschreven in die onderzoeken, omdat ze ten onrechte als andere ziekten kunnen worden gediagnosticeerd of
aangehaald met verkeerde ICD-codes.
In deze beoordeling analyseren we mogelijk redenen voor de onderdiagnose en onderrapportage van anafylactische reacties in de spoedeisende hulpafdeling en we bespreken enkele strategieën om hun
beheer te verbeteren.
DIAGNOSTISCHE CRITERIA VAN ANAFYLAXIE
Diagnostische criteria voor Anafylaxie werden gedefinieerd tijdens een internationaal symposium georganiseerd
door de Nationaal Instituut voor Allergie en Infectie Ziekten, NIAID, USA, en deze zijn in 2006 gepubliceerd[3]. Sindsdien hebben de belangrijkste richtlijnen van allergie- en
immunologische organisaties deze criteria onderschreven, in overeenstemming dat zij de belangrijkste klinische situaties omvatten die als anafylaxie moeten worden gediagnosticeerd door
artsen[1,2,4,5].
De diagnose van anafylaxis is gebaseerd op klinische kenmerken
(Tabel 1). Het hangt af van herkenning van karakteristieke symptomen en tekenen die al na minuten tot enkele uren optreden na blootstelling aan een mogelijk oorzakelijke stof, vaak gevolgd door
snelle progressie [6 &].
De betrokkenheid van doelorganen is zeer variabel, maar de reactie beïnvloedt meestal ten minste twee verschillende organen of lichaamssystemen. Het meest getroffen systeem is de huid, maar bovenste en onderste luchtwegen, gastro-intestinaal tractus en het cardiovasculair systeem zijn ook vaak betrokken bij een reactie[1].
Het centraal zenuwstelsel kan mogelijk beïnvloed worden door shock of hypoxie. In enkele omstandigheden, kan
anafylaxie alleen worden vastgesteld wanneer het cardiovasculair systeem er bij is betrokken; bijvoorbeeld in een patiënt die allergisch is voor bijengif, na een insectensteek, plotseling begin
van tekenen van shock kunnen dan de enige manifestaties zijn[7 &].
Huidklachten zijn aanwezig in 80-90% van alle patiënten en anafylaxie wordt moeilijker herkend wanneer ze afwezig zijn[1]. Er is geen standaard patroon van klinische presentatie
(zichtbare uitingen (symptomen)), en die kunnen van patiënt tot patiënt verschillen[8].
Zelfs wanneer dezelfde patiënt twee anafylactische reacties doormaakt, ze zijn vaak verschillend in termen van
klinische symptomen en tekenen. Bovendien, wanneer een nieuwe reactie begint, is gewoonlijk moeilijk de snelheid van progressie of de ultieme ernst te voorspellen[3].
Misdiagnose of overdiagnose van anafylaxie kan optreden, zoals waargenomen bij patiënten met een acuut
multisysteem symptomen na inslikken van bijtende stoffen, inademing van vreemde stof, acute urticaria, angio-oedeem, toevallen, carcinoïdsyndroom, feochromocytoom, onder
andere[2].
Echter, het lijkt erop dat onderdiagnose vaker voorkomt, zoals enkele personen die anafylactische reacties vertonen zijn correct behandeld met adrenaline of zijn doorverwezen voor een allergische evaluatie na ontslag uit de spoedeisende hulp (SEH) over de hele wereld [9,10,11 en, 12,13]. In een interessante recensie gepubliceerd in 2014 hebben Sclar en Lieberman[14] beschreven dat mildere systemische reacties vaak niet worden gediagnosticeerd als anafylaxie en worden behandeld met alleen antihistaminica, in plaats van adrenaline, zoals zij behandeld zouden moeten zijn
ONDERDIAGNOSE VAN ANAFYLAXIE DOOR SPOEDEISENDE HULP PROFESSIONALS
Voor kinderartsen, clinici en eerstehulpverleners, zijn er enkele problemen bij het herkennen anafylaxie.
· Ten eerste zijn er, zoals hierboven geciteerd, is er geen universeel geaccepteerde diagnostische criteria voor anafylaxie[4].
· Ten tweede is de klinische presentatie zeer variabel en er zijn geen pathognomonische anafylactische symptomen of symptomen.
· Ten derde mogen artsen anafylaxie niet overwegen wanneer patiënten niet stereotiepe kenmerken vertonen (bijv. larynxoedeem na zeevruchten intake of bijensteek)[15 &&].
Volgens de internationale consensus voor Anafylaxie, is herkenning van anafylaxie door de gezondheidszorg
professionals het gevolg van een kennistekort en het deze zouden beter opgeleid moeten zijn om deze entiteit te herkennen en te behandelen[16].
Die richtlijnen suggereren dat door gevalideerde klinische criteria voor anafylaxie de diagnose kan worden
geoperationaliseerd om hun bruikbaarheid te optimaliseren.
Er wordt gepostuleerd dat op locaties waar middelen beperkt aanwezig zijn (bijvoorbeeld ontbreken van pulsoxymeters of bloeddrukmeters), er een inconsistente beschikbaarheid kan zijn van
basisdiensten die helpen bij de diagnose anafylaxie. In dergelijke situaties, worden alleen klinische indicatoren, als centraal cyanose, lethargie of retracties van de borst geëvalueerd, en die
tekens zijn compatibel met zeer ernstige reacties, die niet de meerderheid zijn van anafylactische reacties[16].
Het is mogelijk dat acute urticaria met milde hypoxemie of hypotensie niet zou worden herkend als anafylaxie als die vitale functies niet adequaat werden gemeten. Bovendien wanneer milde
anafylaxie niet wordt gediagnosticeerd kan deze ernstiger worden, vooral als adrenaline niet wordt gebruikt.
Aangezien anafylaxie niet als een frequente conditie wordt beschouwd, benadrukken de educatieprogramma’s voor medisch onderwijs meer de gebruikelijke aandoeningen met hoge impact (bijv.
beroerte)[15 &&].
Er ontbreken gegevens over de impact van anafylaxie
training voor artsen om kennis te vergroten en management te verbeteren van deze reactie.
In 2016 hebben Jongco et al.[15 &&] een studie over een educatieve interventie over anafylaxie voor kindergeneeskunde, interne geneeskunde en
ingezetenen van spoedeisende geneeskunde gepubliceerd. Zij toonden aan dat een eenvoudige, door een allergoloog geleide evidence-based presentatie van 45 minuten leidde tot betere resultaten in
een pretest / posttest evaluatie, zelfs als de posttest 12 weken later werd herhaald.
Ze concludeerden dat door allergologen gegeven 'face-to-face’
educatieve interventie effectief kan zijn bij het verbeteren van de omgang met anafylactische reacties[15 &&].
Het lijkt vanzelfsprekend dat de diagnose van anafylaxie
vaker wordt gesteld wanneer patiënten geëvalueerd worden door allergiespecialisten in plaats van andere artsen in SEH.
Allergologen en immunologen observeren dagelijks
multisysteem tekenen en -symptomen in hun klinische praktijk bij het behandelen van andere allergische ziekten. In aanvulling hierop, is de anafylactische
klinische presentatie zeer variabel en kan meer lijken op andere ziekten die in de noodhulp afdelingen voorkomen, zoals acuut astma, sepsis, pneumonie,
hart- en vaatziekten, geïsoleerde acute urticaria of angio-oedeem en zelfs paniekaanvallen of angstaanvallen.
Absoluut, de meest specifieke informatie uit de klinische geschiedenis die de diagnose anafylaxie ondersteunt is een plotseling ontstaan van karakteristieke symptomen en tekenen binnen enkele
minuten tot uren na blootstelling aan een bekende of waarschijnlijke trigger[16].
Alle gezondheidswerkers moeten worden opgeleid om anafylaxie snel te herkennen en te behandelen. In een recent gepubliceerde Spaans onderzoek, leidt een basisopleiding interventie voor
triage-verpleegkundigen van een kind noodeenheid tot toename van het aantal patiënten die correct gediagnosticeerd werden als het hebben van anafylaxie en tot een afname van de wachttijd tot de
arts’ evaluatie[17 &&].
ONDERRAPPORTAGE VAN ANAFYLAXIE DOOR HET GEBRUIK VAN INTERNATIONALE CLASSIFICATIE VAN ZIEKTEN (ICD)
Het is belangrijk om erop te wijzen dat anafylaxie moeilijk te herkennen is en dat het moet worden gerapporteerd.
De ICD is een systeem voor het classificeren en coderen van medische diagnoses, en wordt onderhouden en herzien door de WHO[18].
Het wordt gebruikt als een wereldwijd hulpmiddel voor morbiditeit en mortaliteit statistieken, terugbetalingssystemen en geautomatiseerd beslissingsondersteuning in de gezondheidszorg.
Echter, het ICD-framewerk heeft nooit allergische en overgevoeligheid condities als prioriteit gekozen voor de morbiditeits- en mortaliteitsgegevens[19]. De ICD wordt periodiek herzien
en de meeste van de landen werken momenteel met de 10e versie (ICD-10).
De ICD is het meest gebruikte classificatiesysteem door de
allergiegemeenschap wereldwijd, zoals aangetoond door de Europese Academie van Allergie en Clinical Immunology (EAACI)-WAO survey over de mondiale classificatie en codering van overgevoeligheid /
allergie ziekten[20].
Aan de andere kant, ICD werd niet geschikt geacht voor de
klinische praktijk door de meerderheid van de deelnemers[20]. Verder zijn ICD-9 en ICD-10 niet geschikt om overgevoeligheidsreacties te
classificeren, met name anafylaxie[21,22].
In ICD-10 zijn er slechts twee termen voor anafylaxie
verborgen in sectie T78 van 'Overige en niet-gespecificeerd effecten van externe oorzaken' onder de onvoldoende titel 'Negatieve effecten, niet elders geclassificeerd'[23 &]. Bovendien was ICD-10 niet volledig geïmplementeerd in de Verenigde Staten; dus gebruiken veel instellingen nog
steeds ICD-9, dat ook ontoereikend is om anafylactische reacties te melden, wat leidt tot onderrapportage van anafylaxie in epidemiologische studies[14].
Al deze moeilijkheden maken studies naar de incidentie van
anafylaxie, de triggers en het beheer ervan moeilijk te implementeren met betrouwbare resultaten.
De constructie van de nieuwe ICD-11 is begonnen 2007 en het
werd gepubliceerd op 18 juni 2018[18]. De sectie over allergische en overgevoeligheid omstandigheden maakt
het nu mogelijk anafylaxie goed te classificeren en meer zichtbaarheid te krijgen.
Momenteel, is er een sub-sectie 'Anaphylaxis', die zeven
hoofd anafylaxie koppen bevat, deze moeten worden gecombineerd met classificatie en specificaties voor ernst en causaliteit.
Het bouwproces van dit raamwerk resulteerde uit een
gecombineerde inspanning en constante discussie met groepen deskundigen en de ICD WHO governance[24
&]. De nieuwe ICD-11 heeft vermindering van de
onderrapportage van sterfgevallen door anafylaxie bewezen in vergelijking met ICD-10[25
&&].
Wij geloven dat ICD-11 clinici en epidemiologen kan helpen
om anafylaxie in toekomstige studies te rapporteren.
ONDERRAPPORTAGE VAN ANAFYLAXIE IN SPOEDEISENDE HULP DIENSTEN
Een ander belangrijk probleem bij het beheer van anafylaxie na de diagnose is de behoefte aan een snelle en adequate behandeling. Ondanks dat er geen degelijke studies zijn die de effectiviteit onderzoeken van adrenaline, H1-antihistaminica of systemische glucocorticosteroïden voor het beheer van anafylaxie[26], wordt adrenaline nog steeds gezien als de eerstelijnstherapie in alle internationale richtlijnen[1,2,16]. Mechanismen betrokken bij dodelijke slachtoffers door anafylaxie maken adrenaline het belangrijkste geneesmiddel dat direct moet worden toegediend zodra het syndroom wordt herkend.
Anafylaxie is een levensbedreigend reactie omdat patiënten
plotseling een anafylactische shock kunnen ontwikkelen door gegeneraliseerde vasodilatatie, verstikking na een larynxoedeem of hypoxie ten gevolge van ernstige bronchospasm. Via zijn vasoconstrictie effect, als een alfa-adrenerge agonist, vermindert adrenaline oedeem van de bovenste luchtwegen, hypotensie (lage bloeddruk) en shock. Daarnaast
heeft het een belangrijke bronchodilatatie effect en cardiale inotrope en chronotrope effecten als een bèta-agonist[27 &].
Rekening houdend met al die farmacologische effecten en het snelle begin van de
actie, moet adrenaline worden beschouwd als het eerstelijns hulpmiddel voor de behandeling in alle gevallen van anafylaxie.
Bovendien zijn vertragingen in de toediening is geassocieerd met dodelijke afloop[28]. Artsen moeten niet wachten op placebogecontroleerde proeven die dit medicijn beoordelen in
anafylaxie, want het zou niet ethisch zijn om patiënten bloot te stellen aan een zo ernstige reactie op een placebo-interventie.
Niettemin, adrenaline blijkt zelfs te worden verwaarloosd wanneer anafylaxie wordt herkend[16].
De reeks gebeurtenissen die redenen van onderdiagnose samenvatten, het tekort aan kennis en de onderbehandeling van anafylaxie wordt getoond in Figuur 1.
Nogmaals, onderwijs is de beste manier om het beheer van deze uiting van de aandoening te verbeteren. Het is recentelijk aangetoond dat de toename van specifieke trainingsprogramma's, niet alleen herkenning van anafylaxie, maar ook adrenaline gebruik verhoogd[29 &].
Echter, ook als adrenaline is voorgeschreven voor anafylaxie, is de route van toediening nog steeds zeer variabel. Hoewel de intramusculaire route effectiever is gebleken dan subcutaan[30], en veiliger dan intraveneus[31], blijven deze laatste twee verkeerde manieren gebruikt worden.
In een recent overzicht, variatie in de intramusculair voorschrijving van adrenaline voor anafylaxie varieerde van 23,8% tot 93,8% bij artsen in verschillende landen[32]. Artsen moeten onthouden dat er geen absolute contra-indicaties zijn voor het gebruik van adrenaline in anafylaxie en dat subcutane absorptie aanzienlijk slechter is dan de intramusculaire route.
Bovendien, adequate dosis voor intraveneuze adrenaline in anafylaxie is onbekend en wordt geassocieerd met ernstige cardiovasculaire bijwerkingen. Daarom moet de intramusculair route worden gebruikt bij alle anafylactische reacties, door toediening van 0,01 mg / kg (tot 0,5 mg) in de middelste buitenste dij (vastus lateralis-spier)[27 &].
Alle andere doses of routes zijn niet geïndiceerd en moet worden vermeden.
CONCLUSIE
Ondanks dat anafylaxie een niet zeldzame levensbedreigende aandoening is, is anafylaxie nog steeds een ondergediagnosticeerd, te weinig gemelde, en onderbehandeld syndroom.
De nieuwe ICD-11 is zojuist gepubliceerd en kan misschien helpen om de meldingen van anafylactische reacties te verhogen, zodat we hun epidemiologie beter
leren kennen.
Onderwijs lijkt echter de enige manier om professionals in de gezondheidszorg te leren anafylaxie te herkennen en anafylaxie te behandelen in de SEH.
Allergologen en klinische immunologen moeten samenwerken om SEH artsen de noodzakelijke kennis te bieden om het beheer van deze belangrijke klinische entiteit te verbeteren.
Referenties en AANBEVOLEN PUBLICATIES
Papers of particular interest, published within the annual period of review, have been highlighted as:
& of special interest
&& of
outstanding interest
1. Simons FE, Ardusso LR, Bilo` MB, et al. World Allergy Organization guidelines for the assessment and management of anaphylaxis. World Allergy Organ J 2011; 4:13–37.
2. Simons FER, Ebisawa M, Sanchez-Borges M, et al. 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ J 2015; 8:32.
3. Sampson HA, Munõz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report – Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:391 –397.
4. Lieberman P, Nicklas RA, Oppenheimer J, et al. The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter: 2010 update. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:477– 480.
5. Muraro A, Roberts G, Worm M, et al. Anaphylaxis: guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 2014; 69:1026–1045.
6. & Giavina-Bianchi P, Aun MV, Kalil J. Drug-induced anaphylaxis: is it an epidemic? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2018; 18:59–65. Review article about diagnosis and mechanisms involved in drug-induced anaphylaxis.
7. & Aun MV, Kalil J, Giavina-Bianchi P. Drug-induced anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am 2017; 37:629 –641. Review article about diagnosis and mechanisms involved in drug-induced anaphylaxis.
8. Aun MV, Ribeiro MR, Kalil J, et al. NSAIDs-induced anaphylaxis. Curr Treat Options Allergy 2017; 4:320 – 328.
9. Banerji A, Rudders S, Clark S, et al. Retrospective study of drug-induced anaphylaxis treated in the emergency department or hospital: patient characteristics, management, and 1-year follow-up. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:46–51.
10. Aun MV, Blanca M, Garro LS, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are major causes of drug-induced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2:414 –420.
11. & Thomson H, Seith R, Craig S. Inaccurate diagnosis of paediatric anaphylaxis & in three Australian Emergency Departments. J Paediatr Child Health 2017; 53:698 –704. Study showing a high rate of under recognition of pediatric anaphylaxis in Australia.
12. Hitti EA, Zaitoun F, Harmouche E, et al. Acute allergic reactions in the emergency department: characteristics and management practices. Eur J Emerg Med 2015; 22:253 –259.
13. Wang T, Ma X, Xing Y, et al. Use of epinephrine in patients with drug-induced anaphylaxis: an analysis of the Beijing Pharmacovigilance Database. Int Arch Allergy Immunol 2017; 173:51 –60.
14. Sclar DA, Lieberman PL. Anaphylaxis: underdiagnosed, underreported, and undertreated. Am J Med 2014; 127(1 Suppl):S1 – S5.
15. && Jongco AM, Bina S, Sporter RJ, et al. A simple allergist-led intervention improves resident training in anaphylaxis. J Allergy (Cairo) 2016; 2016: 9040319. Study showing benefits of education in anaphylaxis management.
16. Simons FE, Ardusso LR, Bilo` MB, et al. International consensus on (ICON) anaphylaxis. World Allergy Organ J 2014; 7:9.
17. && Arroabarren E, Alvarez-Garcia J, Anda M, et al. Impact of specific training in anaphylaxis of the Triage nursing staff in a Tertiary Hospital’s Paediatric Emergency Department. J Investig Allergol Clin Immunol 2018; doi: 10.18176/jiaci.0271. [Epub ahead of print] Study showing benefits of nursing education in anaphylaxis management.
18. World Health Organization. International classification of diseases. Geneva: World Health Organization; 2018; Available from: http://www.who.int/classifications/icd/en. [Cited 20 June 2018]
19. Tanno LK, Calderon M, Demoly P. Supporting the validation of the new allergic and hypersensitivity conditions section of the World Health Organization International Classification of Diseases-11. Asia Pac Allergy 2016; 6: 149– 156.
20. Demoly P, Tanno LK, Akdis CA, et al. Global classification and coding of hypersensitivity diseases – an EAACI–WAO survey, strategic paper and review. Allergy 2014; 69:559 –570.
21. Tanno LK, Ganem F, Demoly P, et al. Under notification of anaphylaxis deaths in Brazil due to difficult coding under the ICD-10. Allergy 2012; 67: 783–789.
22. Saff RR, Camargo CA Jr, Clark S, et al. Utility of ICD-9-CM codes for identification of allergic drug reactions. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4:114 –119.
23. & Tanno LK, Chalmers RJ, Calderon MA, et al. Reaching multidisciplinary & consensus on classification of anaphylaxis for the eleventh revision of the World Health Organization’s (WHO) International Classification of Diseases (ICD-11). Orphanet J Rare Dis 2017; 12:53. Interesting discussion about impact of the new International Classification of Diseases (ICD)-11 in anaphylaxis notification.
24. & Tanno LK, Bierrenbach AL, Simons FER, et al. Critical view of anaphylaxis & epidemiology: open questions and new perspectives. Allergy Asthma Clin Immunol 2018; 14:12. Interesting discussion showing how anaphylaxis epidemiology can be under-estimated because of ICD-9 and ICD-10.
25. && Tanno LK, Bierrenbach AL, Calderon MA, et al. Decreasing the under notification of anaphylaxis deaths in Brazil through the International Classification of Diseases (ICD)-11 revision. Allergy 2017; 72:120 –125. Study comparing effects of the new ICD-11 in notification of anaphylaxis deaths comparing with ICD-10.
26. Dhami S, Panesar SS, Roberts G, et al. Management of anaphylaxis: a systematic review. Allergy 2014; 69:168 –175.
27. & Sicherer SH, Simons FER; Section on Allergy and Immunology. Epinephrine & for first-aid management of anaphylaxis. Pediatrics 2017; 139; pii: e20164006. doi: 10.1542/peds.2016-4006. Great review article on management of pediatric anaphylaxis.
28. Lieberman PL. Recognition and first-line treatment of anaphylaxis. Am J Med 2014; 127:S6–S11.
29. & Rueter K, Ta B, Bear N, et al. Increased use of adrenaline in the management & of childhood anaphylaxis over the last decade. J Allergy Clin Immunol Pract 2018. [Epub ahead of print] An uncommon study describing an increase in epinephrine utilization in anaphylaxis after educational intervention.
30. Simons FER, Roberts JR, Gu X, et al. Epinephrine absorption in children with a history of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1998; 101(1 Pt 1):33– 37.
31. Campbell RL, Bellolio MF, Knutson BD, et al. Epinephrine in anaphylaxis: higher risk of cardiovascular complications and overdose after administration of intravenous bolus epinephrine compared with intramuscular (IM) epinephrine. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3:76–80.
32. Ribeiro MLKK, Chong Neto HJ, Rosario Filho NA. Diagnosis and treatment of anaphylaxis: there is an urgent need to implement the use of guidelines. Einstein (Sao Paulo) 2017; 15:500 –506.